南海海洋所揭示海洋链霉菌产蒽环类抗生素自我解毒的抗性机制

分类: 新闻资讯    发表于:2019-12-17     作者:    
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中国科学院南海海洋研讨所鞠建华研讨员课题组,经过展开生物组成途径的解析、体内外生化试验表征及生物活性检测等系列研讨,提醒了海洋链霉菌产蒽环类抗生素自我解毒的抗性机制,论文以“CytA, a reductase in the cytorhodin biosynthesis pathway, inactivates anthracycline drugs in Streptomyces” 为题发表于《通讯生物学》上。 

微生物可出产结构多样的活性次级代谢产品作为化学防护分子,但杀伤力过大的“兵器”,总会引起“杀敌一千,自损八百”的不良效应。因而,微生物进化出了多种自我解毒机制,包含:使用外排泵将体内堆集的毒性代谢物排出,经过化学修饰下降毒性,以无/低活性前体的方式储存在体内,毒性物质在体内的区域化阻隔以及发生抗性蛋白用以自我维护等。 

研讨人员提醒了一类不知道功用蛋白CytA,该蛋白复原性消除蒽环类抗生素C-7位糖基链使之失活,然后赋予该菌株自抗性的功用。该研讨中所报导的Streptomyces sp. SCSIO 1666为来自海洋的放线菌,生计于与陆地悬殊的生态环境使其可以发生一系列抗菌和细胞毒活性天然产品。经过生物组成基因簇异源表达结合生物信息学剖析,作者估测并佐证了由CytA基因编码的复原酶催化C-7复原反响。体内CytA基因敲除试验发现CytA骤变株可堆集7位含糖链的4个中间体化合物,对这些中间体进行活性测验,作者估测了CytA发挥逐渐解毒的效果和进程,值得一提的是,CytA的催化复原仍是一个严厉厌氧的进程。在CytA的体外催化试验中,作者选取了多个临床使用的蒽环类抗肿瘤药物,发现其均可被CytA转化为各自的C-7复原脱糖基的低毒产品,标明CytA具有必定的底物广泛性。 

系统发育树剖析结果标明,CytA所属的复原酶宗族广泛散布于细菌、古菌和真菌中,并且大多数同源蛋白的功用均未表征。作者团队的研讨结果标明CytA及其同源蛋白很可能是蒽环类抗生素出产菌株自我解毒的新手法。由此,CytA基因可作为基因标签用以发掘更多的蒽环类抗生素,为临床药物挑选供给化学实体。 

博士生桂春为论文榜首作者。该研讨工作得到国家杰出青年科学基金、中科院战略先导海洋科技专项和广东省自然科学基金团队项目的赞助。 

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s42003-019-0699-5 

 

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